מקור מחלת הדושן ידוע לחוקרים. פגם קטן בגן מונע יצור של חלבון חיוני- דיסטרופין. ישנם מוטציות שונות למחלה, כלומר הפגם בכל חולה יכול להיות בצורה או באות אחרת בגן. ישנם חולים הסובלים ממוטציית כפל (בגן יש כפל של אקסון אחד או יותר ) ישנם חולים הסובלים ממוטציית חסר (חסר אקסון אחד או יותר בגן) וישנם חולים הסובלים ממוטציה נקודתית ( אות אחת פגומה ) התוצאה זהה- יצור החלבון מופסק ושרירי החולים חשופים ופגיעים. התקווה של כל חולי הדושן היא בפיתוח טכנולוגיה אשר תדע לתקן את הגן הפגום על ידי השתלה של גן או תיקון הגן. ישנם כבר בעולם וגם בישראל פיתוחים שונים, בשלבים שונים, אשר מבוססים על טכנולוגיה של החדרת גן תקין לצורך השתלת הקוד הגנטי לייצור של החלבון.
ישנם טכנולוגיות בריפוי גנטי אשר כבר נמצאות בשלב מתקדם מאוד של ניסוי קליני. בארה"ב התחילו כבר ב 2018 שלוש חברות (סרפטה, סוליד ופייזר) בניסוים קליניים שמטרתם להוכיח יעילות של טכנולוגיה זהה המנסה להחדיר לגוף גן מקוצר של מיקרו דיסטרופין ע"י וירוס (AAV). האתגרים המורכבים בהוכחת יעילות הטכנולוגיות הינם בהתאמת הקוד הגנטי, שהוא גדול מאוד ביחס לווירוס שאמור להכיל אותו, ההתמודדות עם המערכת החיסונית של הגוף אשר אינה מזהה את הוירוס ועלולה לתקוף אותו והיכולת לגרום לוירוס להתפשט ולהגיע לכל תאי השריר בגוף.
הפרויקטים המובילים שלנו בתחום זה מתרכזים ביוזמה של מחקרים, בהקניית משאבים ותמיכה למחקרים מתנהלים אשר מתקיימים בישראל – על מנת שיבשילו בהקדם האפשרי לטיפולים עבור ילדינו. במקביל אנחנו מקדמים שיתופי פעולה עם חברות בינלאומיות- על מנת להביא טיפולים ניסיוניים קיימים לישראל ולהנגיש לילדים שלנו טיפולים בהקדם האפשרי.
החברה הישראלית עובדת על פיתוח טכנולוגיה מהפכנית לטיפול גנטי ללא התערבות בגן עצמו.
בגוף בריא יצור החלבון מתבצע על ידי ה- MRNA אשר מיוצר מה DNA . אצל חולי הדושן מאחר וה DNA פגום, ה MRNA פגום גם הוא והחלבון לא מיוצר. החברה עובדת על טכנולוגיה ליצור MRNA תקין במעבדה. המטרה היא להחדיר MRNA תקין לגוף על ידי חלקיקים וכדי שלמרות הפגם ב DNA עדיין יתקיים בגוף יצור של החלבון והמחלה תיעצר. פיתוח זה נמצא בשלבי ניסויי מעבדה מתקדמים אך טרם הבשיל לניסוי קליני בילדים.
טכנולוגיה המבוססת על החדרת גן מקוצר של מיקרו דיסטרופין ע"י וירוס AAVמתקדמות מאוד וכבר ישנן שלוש חברות אשר החלו בניסויים קליניים המתקיימים כרגע רק בארצות הברית. המטרה שלנו היא להנגיש לילדים בישראל את הטיפול הניסיוני בהקדם האפשרי. חברת ג'נטון הצרפתית הצליחה לפתח טכנולוגיה דומה לטכנולוגיה בה משתמשות החברות המוזכרות לעיל והיא צפויה להתחיל בניסוי קליני כבר בשנת 2020. במטרה לקדם את שיתוף הפעולה ולהביא את הניסוי הקליני לישראל, אנחנו בוחנים את התוצאות הפרה קליניות של הניסוי בצרפת, תוך שימת דגש מיוחד על בחינת בטיחות הטיפול. במקביל כבר החלה הסדרת הפרוצדורות לקבלת אישורים עבור ניסוי קליני מול הרשויות. אנחנו פועלים על מנת שילדינו בישראל יוכלו להיות בין הילדים הראשונים בעולם שיזכו לקבל את הטיפול הניסיוני והמהפכני.
בשנת 2018 החלה ענקית הפארמה פייזר טיפול ניסיוני במסגרת של ניסוי קליני בתרפיה גנטית. הטכנולוגיה מבוססת על החדרת גן מיני דיסטרופין תקין לגוף באמצעות וירוס AAV. עם החדרת הגן התקין, צפוי להתקיים יצור חלקי של חלבון הדיסטרופין וקצב התקדמות המחלה יואט באופן משמעותי. פייזר הביע נכונות לשיתוף פעולה עם עמותת עדי כדי לכלול את ישראל במסגרת ניסוי קליני – בשלב השלישי. המגעים בינינו לבין פייזר נמשכים – כדי לקדם הבאת הניסוי לישראל בהקדם האפשרי.
קבוצת המחקר בראשות פרופ' קרני עובדת על פיתוח מולקולות חדשות אשר יוכלו לשנות את רצף הבסיס במולקולות ה RNA בחולים להם חסרים או דופליקציות ב DNA. הלוגיקה, אשר דומה מאוד לפיתוחים אשר כבר נמצאות בניסויים קליניים, הינה לאפשר תרגום של חלבון הדיסטרופין שיהיה קצר יותר אך עדיין תקין. המחקר נמצא עדיין בשלב של בחינת תאים; עם זאת, ישנם גילויים חדשים ונרשמה התקדמות מרשימה אך הדרך עדיין ארוכה.
חולי דושן סובלים ממוטציה בגן המקודד את חלבון הדיסטרופין. ה-DNA שהינו החומר התורשתי משועתק ל RNA ומתוך רצף הקריאה מתורגם לחלבון הדיסטרופין. בשל הפגם בגן, ה-RNA משועתק באופן לא תקין ולכן עובר פירוק והחלבון לא מיוצר. המחקר עובד על מולקולות חדשות שיוכלו לעכב את פרוק מולקולות ה-RNA הקיימות עבור חולים בעלי מוטציה נקודתית.
אנו מפענחים את תוצאות הניסויים עבור קבוצת המחקר. הניסוי הראשון הסתיים בהצלחה. ניסוי נוסף, אשר יכלול שילוב בתרופות מאשרות, צפוי להתחיל . מטרתנו להתקדם במהירות האפשרית לניסויים קליניים בילדים.
פרופ׳ וויל מאבחן תאי עור וסורק תרכובות מאושרות תוך יישום טכנולוגית .High Content Analysis המטרה לאתר מספר מולקולות כימיות, אשר מייצגות חומרים פעילים שנלקחו מהחולים עצמם, על מנת לכמת את רמת החלבון, לאפיין את האפקט התרופתי של המולקולה ולאתר חומרים פעילים ביולוגית המכוונים ספיציפית לתאי השריר של החולים. אנו מקווים שתוצאות חיוביות יכוונו אותנו לקראת עידן של טיפול אפקטיבי עבור כל חולה וחולה.
פגם גנטי יוצר מחסור ביצור חלבון הדיסטרופין. בהעדר החלבון חשופים השרירים בגוף הילדים והם נמקים מידי יום ותוך כל פעולה מוטורית פשוטה. עם שחיקת השריר נוצר חלל לתוכו צומחת רקמת שומן. (פיברוזיס) רקמת השומן דלקתית מאוד ועם התפשטות הדלקת – מופיעות תופעות לוואי שעלולות להיות קשות, במקביל התקדמות המחלה מואצת. ישנן מספר טכנולוגיות שונות שיכולות לעכב את התפתחות המחלה. מטכנולוגיות אשר יודעות לטפל בגורם המחלה עצמו, ואפילו ליצר חלק מהחלבון החסר ועד טכנולוגיות שתפקידן לטפל בתוצאות המחלה- לחזק את השריר או למזער דלקות ותופעות לוואי נוספות. פיתוח טיפולים מעכבים הוא קריטי. ככל שנצליח לשמר יכולות מוטוריות ואת יכולת ההליכה אצל החולים, כך נאריך את חייהם, נשפר את איכות החיים ונעניק להם זמן נוסף – עד לפיתוח תרופה שתרפא את המחלה.
טמוקסיפן היא תרופה גנרית בת 30 שנה. התרופה ניתנת לחולות סרטן השד. מחקרים קודמים הראו שהטמוקסיפן יכולה לעזור לחולי הדושן בכך שתפחית פברוזיס, תחזק את מימברנת התא ותאט את התקדמות המחלה. עמותת ע.די הגישה ב 2016 את בקשות ההלסינקי ולאחר שהאישורים ניתנו התחיל בדצמבר 2016, ניסוי קליני ראשון בעולם, בניהולה של ד"ר טליה דור ולדמן. הניסוי- בילדים חולי דושן שגילם מעל 5 שנים ועדיין הולכים. הניסוי הקליני בו משתתפים 30 ילדים מראה תוצאות טובות. בעקבות ישראל, החלו ב 2018 גם באירופה וגם בארה"ב ניסויים קליניים רחבי היקף בתרופה.
תוצאות מעבדה מראות שעיכוב פעילות החלבון LOX מעכבת את התפתחות הפיברוזיס, מגדילה את התחדשת השריר ומשפרת את פעילותו. תוצאות אלו מרמזות על כך שעיכוב האנזים אכן יכול לשמש כטיפול חדש לעיכוב התהליך הפיברוטי במחלה. בנוסף, מצאנו כי פרט לפעילותו הפרו פיברוטית (הנעשית מחוץ לתא) האנזים פועל גם בתוך התא ופעילות זו חיונית לבנית השריר. אנחנו מבינים מכך שאם נעכב את הפעילות החוץ תאית מבלי לפגוע בפעילות התוך תאית, תהליך התחדשות השריר יתקיים ולמעשה התהליך הפיברוטי יתעכב. יצרנו ביחד עם החוקרים נוגדנים מעכבי LOX אשר יוכלו לעבוד רק מחוץ לתא. תוצאות ראשונות מצביעות על הורדת הפיברוזיס בחיות מודל ונראה שיפור בפעילות השריר. חשוב לציין שעיכוב או האטה של תהליך פיברוזיס הינו שלב חיוני בטיפול מאחר והוא מאפשר הגעה טובה יותר של תרופות או תאים שתורמים להתחדשות שריר באופן מיטבי. בשלב זה אנו נערכים לניסוי גדול יותר כדי לוודא יעילות הטיפול.
פרופ' עופר בינה מהטכניון הקים בשיתוף ובתמיכת העמותה, מערכת של תאי לב פועמים מחולים. מטרת המערכת לסרוק תרופות וטיפולים שאמורים לסייע לפעילות הלב והשרירים. המערכת מדמה שרירי לב של חולים בעלי כל סוגי המוטציות (חסר, כפל, ומוטציית פסק) בשלב זה המערכת עוברת אפיון ונוכל בקרוב לבדוק עליה השפעות של תרכובות ניסיוניות או תרופות קיימות.
הפיברוזיס הינם צלקות דלקתיות אשר נוצרות לאחר מות השריר. בשל הנטייה של הצלקות להפוך דלקתיות, נוצר תהליך מואץ של הרס השריר. המחקר בודק האם ניתן להוריד פיברוזיס ע"י שליטה במינון מתאים של חלבון שנקרא ליזיל אוקסידאז. ניסוי ראשון בניהולו של פלג חסון מהטכניון כבר התבצע בחיות והתקבלו תוצאות ראשונות וטובות. אנו נערכים לניסוי נוסף. עבור ניסוי זה העמותה מבצעת את כל האבחונים וההיסטולוגיות.
המחקר בשיתוף עם חוקרים מהאוניברסיטה העברית. התקדמות מחלת הדושן מואצת בשל היווצרות דלקות של רקמות השומן (פיברוזיס). מטרת המחקר לבדוק חומרים אנטי דלקתיים חדשים אשר יכולים להאט באופן משמעותי את התקדמות המחלה. התבצע ניסוי ראשון בחיות באמצעות 2 חומרים שונים שהניב תוצאות מבטיחות. נראה כי הפיברוזיס בסרעפת הצליח לרדת באופן משמעותי (40%) ונרשמה ירידה ב CPK. ניסוי נוסף וארוך יותר צפוי להתחיל בקרוב.
העמותה בשיתוף עם פרופ' אדה רפאלי מאונ' תל אביב בודקת מעכבי דהאצטיליזיה של ההיסטונים (HDACI). אנו מקווים כי נוכל להפעיל גנים קיימים אשר יוכלו למנוע את קריסת תא השריר. מצפים להפחתת פיברוזיס והעלאת היוטרופין עד כדי שיפור ניכר ברקמת השריר. ניסוי ראשון צפוי להסתיים. לאחר פענוח התוצאות יוחלט על השלב הבא.
טרומבין הינו חלבון קיים בגוף האדם. כאשר נוצר הרס שריר כתוצאה מהעדר חלבון הדסטרופין ,הטרומבין מגדיל את הנזק ומאץ את הרס השריר. מטרת הניסוי לנטרל את חלבון הטרומבין ובכך להאט את התקדמות המחלה. ניסוי ראשון להורדת החלבון כבר התבצע והתקבלו תוצאות טובות. אנחנו נערכים לניסוי נוסף.
תאי גזע מזנכימלים הינם תאים שנמצאים ברקמות רבות בגוף. תאים אלו נמצאו יעילים לטיפול במחלות ניווניות שונות. חשוב לציין שבטיחותם של תאים אלו הוכחה במודלים רבים – פרה קליניים וקליניים. התאים המזנכימלים מפרישים תרכובות רבות, שלהן יכולת לשפר את מצב הרקמה הפגועה במחלת הדושן ע"י הורדת רמות הפיברוזיס והדלקת ,והעלאת היכולת של השריר להתחדש ולהשתקם. בתנאים מסוימים תאים אלו יכולים להתמיין לתאי שריר נורמלי, להשתלב ברקמה הפגועה וליצור רקמת שריר בריאה. במחקר בראשות פרופ' חיה ברודי מאוניברסיטת בר אילן, אנו בוחנים תאים מזנכימליים מרקמות שונות על מנת לזהות את סוג התא המתאים ביותר לטיפול במחלת הדושן וכן חוקרים את המנגנונים דרכם פועלים תאים אלו.
בנוסף, אנו מפתחים שיטות חדישות ליצירת תאי שריר מתאים מזנכומלים כדי להשיג את ההשפעה הטיפולית הטובה ביותר. הניסויים נעשים על תרביות תאי שריר אנושיות של בריאים וחולים במחלה, על מודל דושן בעכברים. אנחנו מתכננים לעבור בהקדם, ברגע שיתאפשר ,לניסויים קליניים.
אקסוזומים הינם וזיקולות קטנות מאוד המופרשות על ידי התא אשר מכילות חלבונים וחומצות גרעין שונות. הפרשת אקסוזומים הינה אחת מהדרכים שבה תאים מתקשרים עם תאים סמוכים ומשפיעים על הסביבה בה הם נמצאים. מחלת הדושן פוגעת בשרירים רבים הפזורים באזורים שונים בגוף, לכן אחד האתגרים הגדולים בפיתוח תרופה למחלת הדושן היא היכולת של מעבר התרופה למסה מספקת של שריר בגוף האדם החולה.
פרופ' ברודי באונ' בר אילן משתמשת באקסוזומים המופרשים מתאים מזנכימלים על מנת להעביר תרכובות שונות לשרירי השלד והלב הפגועים. בין היתר, אנו מתמקדים בתרכובות אשר גורמות להיווצרות חלבוני הדיסרופין והיוטרופין בשרירים הפגועים, על מנת לעודד תהליך בו השרירים יוכלו לשקם את הפגיעה שנוצרה בעקבות החסר בדיסטרופין.
שיתוף פעולה הדוק של העמותה עם חברת פלוריסטם, לבחינת יעילות של תאים משליה על עכברי MDX. המחקר מקווה להוכיח כי ניתן לחדש את רקמות השריר הפגועות ולהוריד את רמת ה CPK. ניסוי ראשון הראה ירידה מרשימה ברמת ה CPK, והכוונה להתחיל ניסוי ארוך יותר בחיות, הניסוי יתבסס על מידע ממחקרים נוספים שמבצעת העמותה. בתקווה שהניסויים יסתיימו בהצלחה, וניתן יהיה להתקדם לניסויים קליניים בילדים. מחקר זה אינו מתקדם כרגע.
ידוע כי שמירה על סטנדרט טיפולי גבוה, המותאם באופן אישי לכל חולה ולמצבו, יכול לעכב את התפתחות המחלה. משלב אבחון המחלה ובכל גיל יש חשיבות רבה לטיפולים משמרים כמו פיזיותרפיה, הידרותרפיה, הקפדה על מתן תרופות משמרות כמו סטירואידים, וויטמנים או תרופות אחרות, הקפדה על תזונה נכונה ועל אורך חיים מותאם. בשלבים מתקדמים יותר של המחלה יש חשיבות רבה לטיפול תקופתי מקיף והקפדה על טיפולים לשימור יכולת הבליעה, הנשימה ואף שימור יכולות מוטוריות פשוטות כמו הזזת אצבע אשר שומרת על עצמאות החולה. לשם כך, יש חשיבות רבה לקיומם של מרפאות רב מערכתיות אשר מתמחות במתן מענה מקיף לצדדים השונים והמורכבים של מחלת הדושן ובהתאמה לכל חולה ולמצבו.
בשל החשיבות הרבה לקבלת מענה טיפולי פרטני ועל פי סטנדרט גבוה המקובל בעולם היום, אנחנו תומכים ב 2 מרפאות רב מערכתיות הנותנות מענה לכלל החולים בדושן בישראל ובכל שלבי המחלה.
המרפאה נותנת מענה מקיף לחולים הצעירים משלב אבחון המחלה ועד גיל 16. במרפאה צוות רופאים ומטפלים בתחומים שונים מהם: נוירולוגיה, ריאות, קרדיולוגיה , אורתופדיה ופיזיותרפיה. שיתוף המידע בין המומחים השונים מאפשר קבלת תמונה כוללת ומשקפת על מצב החולה כבר בשלבים מוקדמים של המחלה ומאפשרת למומחים מתן טיפול פרטני ומדויק לכל חולה בהתאם למצבו. ידוע כי טיפולים משמרים בסטנדרט טיפולי גבוה יכולים לעכב את התפתחות המחלה ולאפשר לילדים שנים נוספות בהם יוכלו ללכת על רגליהם, בלי להזדקק לכיסא גלגלים. בנוסף, כאשר כל המומחים נמצאים במקום אחד, הדבר מקל משמעותית על המשפחות אשר יכולות להגיע בפעם אחת, למקום אחד, ולקבל את כל ההבחנות השונות מבלי להידרש להיגרר ממרפאה למרפאה.
אנחנו נמצאים בשיתוף פעולה הדוק עם המרפאה ותומכים בהשלמת משרות חיוניות אשר לא ממומנות ע"י בית החולים. שיתוף הפעולה לשיפור הטיפול הרפואי הקיים, מאפשר דרך משותפת נוספת וחיונית להרחבת פעילות המרפאה וגם למתן טיפולים ניסיוניים חדשים במסגרת של טיפולי חמלה או ניסויים קליניים.
ליצירת קשר עם המרפאה בהדסה ולתאום תור, בטלפון: 02-5844751
בשיתוף עם ד"ר אמיר דורי, נוירולוג מומחה לטיפול במחלות עצבים היקפיים ובדגש על מחלת הדושן, פעלנו בהצלחה בשנת 2016 להקמתה של מרפאה רב תחומית עבור החולים הבוגרים מגיל 16 ומעלה. מרפאה זו היא המרפאה היחידה בישראל היום אשר נותנת מענה פרטני מקיף לחולי דושן או בקר בוגרים- במסגרת של אשפוז יום. שיתוף פעולה של המרפאה הנוירולוגית עם מרפאות נוספות בביה"ח כגון המרפאה לאי ספיקת לב, ריאות, גסטרו, אורתופדיה, שיקום ועוד, מאפשרת להתמודד באופן מיטבי עם מצבו המורכב של החולה הבוגר.
עם התקדמות המחלה, כאשר מסת השריר פוחתת ואת מקומה תופסת רקמת הפיברוזיס הדלקתית, נוצרים סיבוכים נוספים שעל פי רוב מקורן בדלקות. בנוסף קיימת שכיחות גבוה להופעת תופעות הלוואי של הסטרואידים: יכולה להיווצר עקמת, בריחת עצם או תופעות נוספות. המרפאה נותנת מענה פרטני יסודי ומותאם לתופעות נלוות למחלה ולסיבוכים עי מתן תרופות קרדיולוגיות מותאמות, ע"י טיפולים בבריחת עצם, ע"י תמיכה נשימתית- עד כמה שניתן לא פולשנית, הזנה ישירה לקיבה ועוד. כל אלו במטרה לשמר תפקודים חיוניים, לשפר את איכות חיי החולים, להפחית כאב ולהאריך חיים.
לצד המרפאה הוקמה גם מעבדת מחקר מתקדמת, אשר נסמכת על הניסיון הטיפולי של המרפאה ומאפשרת קיומו של מחקר מתקדם ורלוונטי בשיתוף החולים ולפי רצונם והסכמתם.
משנת 2016 העברנו תמיכות משמעותיות הן לצורך הקמת המרפאה והמעבדה, לרכישת ציוד- קבוע ומתכלה ולמימון איוש משרות חיוניות אותן לא מממן בית החולים. שיתוף הפעולה ההדוק והאפקטיבי עם ד"ר דורי מאפשר הן את שיפור הטיפול הרפואי בחולים והן את קידום המחקר.
ליצירת קשר עם המרפאה בשיבא ולתאום תור ניתן לפנות למייל: neurology.mirp@sheba.health.gov.il
